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Sinopsis:

En una base al norte de Alemania, un trabajador llamado Friedrich (Fred Armisen), está entregando códigos secretos hasta que se encuentra a un cachorro de cocker spaniel inglés fuera de su oficina, pero resulta ser una malvada gata sphynx sin pelo, disfrazada, llamada Kitty Galore (voz de Bette Midler). El sabueso de Friedrich, Rex (voz de Len Morganti), informa los hechos a una bulldog desde un cuartel secreto de agentes caninos.

Mientras tanto en San Francisco, Diggs (voz de James Marsden), un pastor alemán policía es suspendido de la fuerza después de hacer volar un concesionario de autos usados, hasta que Butch (voz de Nick Nolte), un pastor de Anatolia y Lou (voz de Neil Patrick Harris), un beagle, además del jefe al mando de D.O.G. HQ (Caninos de Astucia Natural), lo reclutan para con su ayuda lograr detener a Kitty de realizar su plan. Después de rastrear a una paloma llamada Seamus (voz de Katt Williams), que posee información valiosa sobre el plan de Kitty, Diggs y Butch conocen a una agente de M.E.O.W.S. HQ (Mininos Inteligentes de Ayuda Universal) llamada Catherine (voz de Christina Applegate), una gata azul ruso que fue enviada por la misma razón que los agentes caninos.

Después de llevar a Catherine al cuartel general, Lou y Tab Lazenby (voz de Roger Moore), el jefe de Catherine y el gato a la cabeza de M.E.O.W.S., forman una alianza para acabar con Kitty Galore muy a pesar de Diggs, quien estaba celoso de que Catherine obtuviera mejores gadgets que él, Seamus les revela que su primo Nicky podría saber donde se encontraba Kitty Galore, una casa de una anciana en Oakland, luego de conseguir infiltrarse en la casa, descubren a un gato americano de pelo corto el cual le ha estado enviando piezas robadas de tecnología a Kitty usando a otras palomas que trabajan para ella, pero afirma que no sabe dónde se esconde, hasta que Diggs arruina la misión cuando desobedece la orden que le fue dada causando ser casi ahogados por una excesiva cantidad de arena para gatos. Después de hablar con Sr. Tinkles (voz de Sean Hayes) el gato persa prisionero de Alcatraz, dos mercenarios llamados Angus y Duncan MacDougall (voces de Michael Beattie y Jeff Bennett) respectivamente intentan asesinar a Seamus en el barco que regresa de la prisión, Diggs somete a Angus y accidentalmente lo tira por la borda.